6.5 Neuropatias motora multifocal X Neuropatias e Neuronopatias Motoras Assimétricas

Resumo

A neuropatia motora multifocal (NMM) é a principal causa tratável de neuropatia motora assimétrica. Apresenta início entre a terceira e a quinta décadas de vida, acometendo predominantemente os membros superiores, com fraqueza distal assimétrica, sem comprometimento sensitivo significativo e sem sinais de neurônio motor superior. Caracteriza-se por um processo desmielinizante multifocal, frequentemente associado a bloqueios de condução, espessamento neural ao ultrassom e, em cerca de 30–50% dos casos, pela presença de anticorpos anti-GM1. Diferentemente da ELA e da atrofia muscular progressiva (AMP), apresenta resposta favorável à imunoglobulina intravenosa, enquanto corticosteroides podem ser ineficazes ou agravar a doença. As principais doenças do diagnóstico diferencial incluem a ELA e a AMP, ambas de evolução mais rápida e degenerativa; a doença de Hirayama, limitada a adultos jovens com alterações características da ressonância cervical em flexão; a amiotrofia femoral, de predomínio proximal reversível nos membros inferiores; a variante MADSAM da PIDC, que apresenta comprometimento sensitivo associado e boa resposta à imunoterapia; e a miosite por corpúsculos de inclusão, uma miopatia lentamente progressiva caracterizada por acometimento seletivo dos flexores profundos dos dedos, quadríceps e disfagia.

Neuropatia motora multifocal

Critérios

·        Essenciais: fraqueza motora progressiva e assimétrica + ausência de perda sensitiva objetiva + bloqueio de condução motor multifocal.

·        Suporte: anti-GM1+, RNM/US alterados, discreta elevação de proteínas no LCR, resposta à IVIG.

·        Exclusão: sinais piramidais, déficit sensitivo significativo, acometimento bulbar, fraqueza generalizada aguda

A Neuropatia Motora Multifocal (NMM) é uma neuropatia autoimune desmielinizante adquirida que acomete quase exclusivamente as fibras motoras. A idade de início varia da adolescência até a sétima década de vida, com média em torno dos 40 anos, havendo predomínio no sexo masculino (3M:1F). A fraqueza inicia-se distalmente nos membros superiores (60–80% dos casos) ou distalmente nos membros inferiores (15–30% dos casos), podendo restringir-se a um único nervo de um membro superior, simulando uma mononeuropatia compressiva. Posteriormente, evolui para o envolvimento multifocal de nervos, principalmente ulnar, mediano e radial, acometendo mais frequentemente a mão não dominante e poupando relativamente os músculos flexores dos dedos (Claytor et al., 2024).

Ocorre atrofia muscular importante e desproporcional ao tempo de doença. Em geral, há cãibras, fasciculações e piora importante com o frio. A sensibilidade, via de regra, não é alterada, embora discretas alterações da sensibilidade vibratória tenham sido descritas por vários autores. Os reflexos estão diminuídos ou permanecem normais (Claytor et al., 2024).

A fisiopatologia da NMM-BC (Figura 1) parece envolver um ataque autoimune direcionado ao nodo de Ranvier e às regiões paranodais dos nervos, envolvendo os gangliosídeos GM1, que são mais expressos nos nervos motores. Anticorpos IgM anti-GM1, presentes em aproximadamente 30–40% dos pacientes, ligam-se aos gangliosídeos localizados nessas regiões e ativam o sistema complemento, levando à disfunção dos canais de sódio e potássio e ao consequente aumento da concentração intracelular de cálcio. Essas alterações iônicas, associadas à hiperpolarização, levam às alterações desmielinizantes características da doença e à degeneração axonal secundária, responsável pelo declínio gradual da força muscular ao longo dos anos (Yeh WZ et al., 2020; Claytor B et al., 2024).

A fisiopatologia da NMM-BC (Figura 1) parece envolver um ataque autoimune direcionado ao nodo de Ranvier e às regiões paranodais dos nervos, envolvendo os gangliosídeos GM1, que são mais expressos nos nervos motores. Anticorpos IgM anti-GM1, presentes em aproximadamente 30–40% dos pacientes, ligam-se aos gangliosídeos localizados nessas regiões e ativam o sistema complemento, levando à disfunção dos canais de sódio e potássio e ao consequente alteração na homeostase intracelular do cálcio. Essas alterações iônicas levam à hiperpolarização da membrana, contribuindo para o bloqueio de condução, alterações desmielinizantes e degeneração axonal secundária, responsável pelo declínio gradual da força muscular ao longo dos anos (Yeh WZ et al., 2020; Claytor B et al., 2024).

A eletroneuromiografia típica demonstra condução sensitiva normal, bloqueios de condução motores em segmentos não compressivos, prolongamento da latência distal e das ondas F. A desnervação na NMM diferencia-se daquela observada na ELA e na AMP, pois, na primeira, ocorre em território de nervo (mediano, ulnar etc.), enquanto, nestas, ocorre em território de segmento medular (C8, T1 etc.). Além disso, na eletromiografia, a desnervação predomina nos músculos acometidos pela fraqueza, sem alterações importantes em outras regiões, como musculatura proximal e paravertebral. Imunoglobulina intravenosa, associada à reabilitação, constitui o tratamento de escolha. A melhora objetiva após a imunoglobulina é, inclusive, considerada um critério de suporte ao diagnóstico da NMM (Claytor B et al., 2024).

Neuropatia Motora MUltifocal X Neuropatias e Neuronopatias Assimétricas

A tabela 1 evidencia as neuropatias e neuropatias assimétrica discutidas abaixo

Atrofia Moomélica (Hirayama)

A doença de Hirayama é uma mielopatia cervical rara, descrita inicialmente no Japão, mas atualmente reconhecida em todo o mundo. Acomete predominantemente homens jovens, geralmente entre 15 e 25 anos, com razão homem:mulher variando de 7:1 a 20:1. A maior parte dos casos é esporádica, embora raros casos familiares tenham sido descritos. A aparente predominância asiática provavelmente reflete maior reconhecimento da doença, sendo atualmente considerada subdiagnosticada em outras regiões. A evolução é lentamente progressiva durante 3 a 5 anos, seguida de estabilização espontânea na maioria dos pacientes (Wang H et al.,  2021)

As manifestações clínicas são: 1) fraqueza e atrofia muscular distais, predominando no território ulnar, em um membro superior ou de forma assimétrica em ambos os membros superiores, refletindo o comprometimento predominante dos segmentos medulares C7–T1. A predominância ulnar "síndrome da mão dividida reversa" (reverse split hand syndrome), que pode auxiliar na diferenciação em relação à esclerose lateral amiotrófica (ELA). Os neurônios do corno anterior que inervam os músculos tenares parecem ser mais suscetíveis a esse tipo de lesão, enquanto, na ELA, a apoptose afeta predominantemente os neurônios que inervam os músculos radiais; 2) Início insidioso, com progressão durante 3 a 5 anos, seguida por estabilização da doença ou por um período relativamente benigno; 3) Tremor irregular e grosseiro dos dedos da mão acometida;  4) Agravamento transitório e discreto dos sintomas durante a exposição ao frio, muito frequente em alguns estudos; 5) Ausência de perda sensitiva objetiva  (Wang H et al.,  2021).

A atrofia é descrita como "oblíqua", devido ao relativo poupamento do músculo braquiorradial. A incapacidade está relacionada principalmente à perda da destreza manual e, por ser habitualmente unilateral, é menor do que na NMM e muito menor do que na ELA e na AMP. A ausência de dor, déficits sensitivos, sinais piramidais e envolvimento bulbar constitui um importante diferencial diagnóstico. Muitos pacientes apresentam fasciculações (Khadilkar SV et al., 2024).

A RNM da coluna cervical na doença de Hirayama, é frequente a retificação ou cifose da coluna cervical. Durante a flexão, a parede posterior do saco dural desloca-se anteriormente, aumentando o espaço epidural posterior e causando congestão do plexo venoso epidural. Esse mecanismo provoca compressão dinâmica e achatamento da medula cervical inferior, podendo resultar em lesão dos cornos anteriores e atrofia muscular dos membros superiores. Estas alterações sugerem um desbalanço entre o crescimento da coluna e da dura mater como mecanismo provável (Wang H et al.,  2021)

A eletroneuromiografia demonstra padrão neurogênico crônico, predominando nos segmentos C7–T1, com sinais de desnervação ativa e reinervação crônica nos músculos da mão e do antebraço. Os estudos de condução motora mostram redução da amplitude do CMAP, com velocidades de condução e latências geralmente preservadas, sem evidências de desmielinização ou bloqueio de condução, enquanto a condução sensitiva permanece normal. O maior comprometimento do nervo ulnar em relação ao mediano produz o padrão denominado "mão dividida reversa", que pode auxiliar no diagnóstico diferencial com a ELA (Wang H et al.,  2021; Khadilkar SV et al., 2024 )

O tratamento da doença de Hirayama visa impedir a progressão da lesão medular durante a fase ativa. O uso de colar cervical para limitar a flexão do pescoço é a primeira opção terapêutica, especialmente quando instituído precocemente. Nos pacientes com progressão da fraqueza, piora clínica ou compressão medular significativa na RM dinâmica, pode estar indicada descompressão e estabilização cirúrgica da coluna cervical. A tendência atual é favorecer procedimentos de estabilização cervical, principalmente a discectomia e artrodese cervical anterior (ACDF), enquanto a duroplastia é indicada mais raramente, em casos selecionados. Após a estabilização da doença, a reabilitação motora e a fisioterapia são fundamentais para preservar a função e minimizar a incapacidade (Wang H et al.,  2021)

ELA e atrofia muscular progressiva

A atrofia muscular progressiva (AMP) apresenta apenas sinais de neurônio motor inferior (fraqueza, atrofia e fasciculações), enquanto a ELA clássica manifesta sinais de neurônio motor superior e inferior (espasticidade, hiperreflexia e sinal de Babinski, além de fraqueza e atrofia). Apesar dessa diferença clínica, estudos neuropatológicos revelam que 84,6% dos pacientes com AMP apresentam degeneração do neurônio motor superior na autópsia, e cerca de 22% desenvolvem sinais clínicos de neurônio motor superior ao longo da evolução, convertendo-se em ELA (Khadilkar SVA et al., 2024).

A AMP apresenta sobrevida média maior (5 anos) do que a ELA (3 anos), predominância masculina mais acentuada e idade de início mais avançada. Ambas compartilham progressão inexorável, disseminação para outras regiões do corpo e os mesmos fatores prognósticos, como número de regiões acometidas, capacidade vital forçada e pontuação funcional. Atualmente, a AMP é considerada parte do espectro fenotípico da ELA, e não uma doença distinta. A diferenciação é essencialmente clínica, baseada na ausência de sinais de neurônio motor superior ao exame físico (Khadilkar SVA et al., 2024).

A NMM também se diferencia da ELA e da AMP por apresentar progressão muito lenta ao longo de anos ou décadas, sem redução da expectativa de vida. Além disso, a incapacidade está relacionada principalmente à destreza manual, enquanto na ELA e na AMP a incapacidade é mais generalizada, comprometendo ombros, mãos, marcha, musculatura respiratória, deglutição, entre outras funções. Tanto na ELA, quanto na AMP e na NMM, a fraqueza ocorre na ausência de alterações sensitivas, sendo frequentes fasciculações e cãibras. Entretanto, na NMM, a fraqueza predomina distalmente nos membros superiores, é assimétrica e acomete mais a musculatura extensora do que a flexora (Claytor B et al., 2024). Além disso, na ELA e na AMP a desnervação segue um padrão de segmento medular (C5, C6, T1 etc.), enquanto na NMM ocorre em território de nervo periférico (mediano, peroneal etc.).

MADSAM

A MADSAM (síndrome de Lewis-Sumner) é uma variante da polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PIDC), que compromete nervos periféricos em padrão assimétrico e desmielinizante e entra no diagnóstico diferencial da NMM, com poucas diferenças. Apresenta duas formas: uma forma clássica, sensitivo-motora, e uma forma reconhecida mais recentemente, que se inicia com sintomas exclusivamente motores.

A forma clássica da MADSAM inicia-se, em média, entre os 40 e 50 anos, com predomínio no sexo masculino. O início ocorre predominantemente de forma distal nos membros superiores, com sintomas sensitivo-motores em dois terços dos pacientes e sintomas exclusivamente sensitivos em um terço dos casos. A dor é um sintoma relativamente incomum, presente em 22% dos casos, embora alguns autores a considerem uma manifestação clínica proeminente. Durante a evolução, o comprometimento de nervos cranianos ocorre em 26% dos casos, principalmente dos nervos facial, trigêmeo e oculomotor. A amiotrofia distal é frequente. Essa forma diferencia-se da NMM, que é uma neuropatia motora pura, pois a MADSAM apresenta comprometimento sensitivo multifocal, tanto clínico quanto eletrofisiológico (Viala et al., 2004).

Mais recentemente, Beecher et al. (2021) descreveram uma forma de início puramente motor em 40 pacientes com MADSAM, inicialmente considerados portadores de NMM. O comprometimento sensitivo surgiu após uma mediana de 18 meses, com variação de 6 meses a 15 anos. Durante a fase inicial puramente motora, essa apresentação possui poucas diferenças clínicas e eletrofisiológicas em relação à NMM (ver abaixo).

Dos exames complementares, a eletroneuromiografia mostra padrão desmielinizante, com bloqueios de condução fora dos sítios de compressão, mais frequentes no antebraço, e envolvimento precoce dos nervos sensitivos; as latências distais e as ondas F apresentam poucas alterações (Viala et al., 2004). O Ultrassom mostra hipertrofia neural (Khadilkar, S. V et al 2024). Na MADSAM, a proteína no líquor é normal ou discretamente elevada, os anticorpos anti-GM1 não são frequentes, as melhores respostas terapêuticas são obtidas com corticosteroides e imunoglobulina, sendo os imunossupressores associados ao tratamento em longo prazo. A boa resposta aos corticosteroides diferencia a MADSAM da NMM (Viala et al., 2004). Com a nova descrição de Beecher et al 2021 a resposta terapêutica e o envolvimento longitudinal da sensibilidade são os principais parâmetros de diferenciação de NMM e MADSAM

Em termos de analogia envolvendo neuropatia assimétrica no Brasil  MADSAM clássica assemelha-se mais a hanseníase, neuropatias vasculítica e neuropatia com suceptibilidade a compressão do que à NMM, excetuando-se os casos com início motor; a neuropatia vasculítica tem um curso mais agudo e com dor neuropática mais severa. 

MADSAM evolui com incapacidade funcional. Estudos de seguimento mediano de 65–82 meses da PIDC demonstram que, entre os pacientes com PIDC típica, 55% alcançaram remissão e 24% remissão parcial, enquanto, entre os pacientes com MADSAM, apenas 33% alcançaram remissão e 44% apresentavam incapacidade grave (Kuwabara S et al., 2015). Em longo prazo, a MADSAM também está sujeita à generalização, ao comprometimento dos nervos cranianos, principalmente facial, trigêmeo e oculomotor, e à evolução para uma polineuropatia assimétrica (Viala et al., 2004).

Miosite de corpos de inclusão (MCI)

A miosite por corpúsculos de inclusão (MCI) é a miopatia adquirida mais comum após os 50 anos de idade, caracterizada por mecanismos degenerativos e inflamatórios. Predomina no sexo masculino (1,6M:1F) e geralmente tem início entre os 45 e 70 anos. Caracteriza-se por fraqueza muscular indolor, lentamente progressiva e frequentemente assimétrica, acometendo preferencialmente os músculos quadríceps e os flexores profundos dos dedos das mãos (Roy B et al., 2024)

Os pacientes apresentam dificuldade para caminhar, subir escadas, levantar-se da posição sentada, manter-se em pé e realizar atividades que exigem destreza manual, como utilizar barbeadores, sprays e maquiagem. Também são frequentes tropeços e pé caído decorrentes da fraqueza da dorsiflexão do tornozelo. Durante a evolução, cerca de 50% dos pacientes desenvolvem disfagia. A incapacidade progride ao longo dos anos, e a maioria dos pacientes torna-se cadeirante entre 13 e 16 anos após o início da doença (Roy B et al., 2024).

O diagnóstico baseia-se na assimetria da fraqueza e da atrofia muscular. Nos membros inferiores, há acometimento dos quadríceps, dos flexores do joelho e dos dorsiflexores do tornozelo. Nos membros superiores, a fraqueza poupa os músculos interósseos e lumbricais e acomete os flexores profundos mais do que os superficiais dos dedos e, mais raramente, o flexor curto do polegar. Os músculos bíceps e tríceps também podem ser afetados. Essa distribuição mais localizada da fraqueza diferencia-se daquela observada na NMM, na qual o comprometimento tende a tornar-se mais difuso, envolvendo os nervos mediano, ulnar e radial (Roy B et al., 2024).

A creatina quinase (CK) está elevada em 70–80% dos pacientes, geralmente em níveis inferiores a 15 vezes o limite superior da normalidade (Naddaf E et al., 2022). O anticorpo anti-cN1A apresenta alta especificidade (90–95%) para MI entre as doenças neuromusculares, porém sensibilidade variável, entre 30% e 50% podendo atingir 37–76% em diferentes métodos laboratoriais. Anticorpos anti-Ro e anti-La também podem estar presentes (Greenberg SA, 2019; Naddaf E et al., 2022).

A eletroneuromiografia mostra padrão predominantemente miopático, mas também pode evidenciar potenciais de aspecto neurogênico. Além de demonstrar o comprometimento muscular, auxilia na exclusão de neuropatias e doenças do neurônio motor e na seleção do músculo ideal para biópsia. A ressonância magnética evidencia acometimento frequentemente assimétrico, envolvendo os quadríceps (com relativo poupamento do reto femoral), os flexores profundos dos dedos e comprometimento preferencial do gastrocnêmio medial, com preservação do tibial posterior e do sóleo. O diagnóstico definitivo é estabelecido por biópsia muscular, que demonstra uma combinação característica de inflamação endomisial, vacúolos marginados e agregação de proteínas (Naddaf E et al., 2022).

Amiotrofia Femoral

A radiculoplexopatia lombossacra diabética (RPLSd) e não diabética (RPLSnd) é uma neuropatia inflamatória microvasculítica que acomete predominantemente indivíduos acima de 50 anos, na maioria com DMT2. A RDPL apresenta 2 formas clinicas: 1) a forma clássica caracteriza-se por início agudo ou subagudo de dor intensa seguida de fraqueza e atrofia assimétricas dos músculos proximais dos membros inferiores e; 2) Uma variante motora menos frequente, com pouca ou nenhuma dor e déficit sensitivo.

A variante motora indolor apresenta diversas similaridades clínicas com a MCI, particularmente em pacientes idosos, podendo manifestar-se por fraqueza proximal assimétrica dos membros inferiores, atrofia do quadríceps, evolução lentamente progressiva e elevação discreta ou ausência de aumento da creatina quinase. Diferentemente da MCI, que têm características insidiosa e progressiva, a RDPL motora, têm início agudo ou subagudo, perda ponderal, estabiliza em prazo de meses a 2 anos com posterior

 Referências

·       Beecher G et al. Neurology. 2021 Oct 4;97(14):e1392-e1403.

·         Greenberg SA. Nat Rev Rheumatol. 2019 May;15(5):257-272.

·         Katz JS et al. Curr Treat Options Neurol. 2001 Mar;3(2):119-125.

·         Khadilkar, SV et al. Neuromuscular Disorders: A Comprehensive Review with Illustrative Cases (2nd ed.). Springer Nature Singapore

·         Kuwabara S et al. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2015 Oct;86

·         Naddaf E. Front Neurol. 2022 Sep 27;13:1020113.

·         Roy B et al. Clin Exp Rheumatol. 2024 Feb;42(2):445-453. doi:

·         Saperstein DS et al. Muscle Nerve. 1999 May;22(5):560-6. (10):1054-1059.

·         Stino A et  al. Neurologic Clinics, 2025; 43, 761-780

·         Wang H et al. Front. Neurol. 12:811943. doi: 10.3389/fneur.2021.811943

·         Yeh WZ et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Feb;91(2):140-148.